« Pendant ce temps, dans un autre univers... » Dans une variation du genre classique, Madame Web raconte les origines de l'une des plus énigmatiques héroïnes des bandes dessinées Marvel. Le suspense met en vedette Dakota Johnson dans le rôle de Cassandra Webb, une ambulancière de Manhattan ayant des dons de voyance. Contrainte de faire face à des révélations sur son passé, elle se lie d'amitié avec trois jeunes femmes destinées à un avenir de superhéroïnes… si elles parviennent à survivre aux dangers du présent.

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