Un jeune garçon du nom de Danny Fenton, dont les parents sont tous deux des scientifiques chasseurs de fantômes, réside dans la ville d'Amity Park. Un jour, il découvre une sorte de porte gigantesque dans le laboratoire de ses parents. Il s'agit du "Portail Fenton", qui ouvre un passage direct vers la dimension des fantômes. Il décide d'essayer la machine avant le retour de ses parents, mais l'énergie ectoplasmique déployée accidentellement par le Portail Fenton lui confère des pouvoirs surnaturels propres aux fantômes : une force, une vitesse et une résistance surhumaine, ainsi que les pouvoirs de voler, devenir invisible et traverser les murs. Au fur et à mesure de la série, il développe d'autres pouvoirs. Désormais devenu un hybride d'humain et de fantôme, Danny dispose de capacités hors du commun, qu'il décide de mettre au service du bien en chassant et en renvoyant tous les mauvais fantômes dans leur monde pour les empêcher de nuire au nôtre. Il est chassé lui-même par ses parents, qui ignorent son secret, et il ne fait confiance à ce sujet qu'à ses deux meilleurs amis, Sam Manson (jeune fille gothique) et Tucker Folley (accro à l'informatique). À eux trois, ils combattent les menaces que représentent les fantômes. Danny a par ailleurs beaucoup d'ennemis humains et fantômes, dont un autre hybride beaucoup plus puissant que lui, Vlad Masters. Sa sœur Jazz a découvert le secret de Danny mais elle garde le secret, y compris à lui, préférant attendre qu'il lui en parle lui-même.

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